HBOT 연구 과제

의학의 황금률은 이중맹검 무작위 위약 대조 시험(RCT)입니다.
즉, 연구자들은 어떤 그룹이 치료를 받는지, 환자 자신(위약 그룹)은 치료를 받는지 여부를 알지 못하며, 환자 집단은 잠재적 교란 변수(나이, 사회경제적 지위, 성별, 인종 등) 없이 최대한 동등하게 무작위 배정됩니다.

한 그룹에 환자가 너무 많거나, 한 그룹에 고령자가 너무 많거나, 한 그룹에 특정 질환이 너무 많이 나타나는 등 교란 변수는 셀 수 없이 많습니다.

그러나 RCT에는 문제점이 있습니다.
(해당 개입이 아닌 한) 그룹 간의 식단과 생활 습관을 통제한 연구는 거의 찾을 수 없으며, 그룹 간의 미생물 군집을 통제한 연구는 더욱 드뭅니다. 햇빛 노출은 어떨까요? 수면 시간은 얼마나 되나요? 호르몬 수치는 어떨까요?

연구에서 이 데이터를 특별히 찾는 것이 아니라면, 이러한 요인들(+100개 이상)을 통제하지 않을 것입니다. 쉽게 통제할 수 없거나 어차피 측정되지 않을 모든 교란 변수를 통제하기 위해, 연구자들은 비교할 수 있는 대규모 집단, 이상적으로는 치료군과 비교군에 수천 명의 환자가 있는 집단을 목표로 합니다.

이렇게 하면 이러한 "다른" 교란 변수들이 마법처럼 균형을 이룹니다. 하지만 과연 그럴까요? 정말 그럴까요? 정답은 "때로는 그럴 수 있지만 항상 그런 것은 아니다"입니다.

이제 HBOT 임상시험에 대해 알아보겠습니다.
고압 산소 치료에서 RCT를 수행하는 것은 매우 어렵습니다. 환자들이 치료를 위해 들어가야 하는 챔버 때문에 그렇습니다. 한 사람이 챔버에 들어가고 다른 사람이 들어가지 않으면, 두 집단 간의 경험이 달라지고 RCT 기준에 부합하지 않게 됩니다.

HBOT 집단의 상태가 호전되고 챔버에 들어가지 않은 집단의 상태가 호전되지 않는다면, 치료 자체가 도움이 된 것일까요? 아니면 챔버에 들어간 것이 심리적으로 치료 효과가 있었던 것일까요?

결과적으로 대부분의 HBOT 임상시험은 모든 치료군과 위약군을 챔버에 넣고 연구의 치료군에서는 "활성" 치료(또는 연구 대상 치료)만 시행하는 방식을 취했습니다.

위약과 위약
정의를 위해, 시술이 포함된 위약 치료를 설명할 때는 위약 대신 "위약"이라는 단어를 사용합니다. 이는 HBOT 임상시험의 "위약"군에도 적용되며, 가짜 무릎 수술을 받은 환자에게 적용되는 것과 같습니다.

후자의 예에서 두 환자 모두 수술실로 옮겨집니다. 치료군은 수술을 받습니다. 가짜군은 피부를 절개하지만 수술은 받지 않고, 두 환자 모두 수술받은 것처럼 보이도록 다시 봉합합니다. 그런 다음 두 군을 비교합니다(결과 등).

이론적으로 이것이 HBOT 임상시험이 하는 일입니다. 한 군의 참가자를 "치료"하고 다른 군은 챔버에 넣고 치료하는 척하는 것입니다. 하지만 그렇게 간단한 일이 아닙니다!

HBOT 환경에서는 일정량의 바닷물 아래에서 느끼는 압력을 시뮬레이션하는 경험을 하게 되는데, 이 압력을 시뮬레이션할 때 귀에서 그 압력을 느끼게 됩니다.

따라서 진정한 "가짜" 치료가 되려면 "가짜" 그룹도 챔버에서 동일한 경험을 하도록 "압력 변화를 느껴야" 합니다.

그렇지 않으면 가짜 참가자는 챔버를 떠나게 되고, 다른 사람들이 그러하듯이 치료 연구를 위해 압력 변화를 받는 치료 그룹의 사람들과 필연적으로 이야기를 나누게 됩니다. 귀에 압력이 가해지지 않는다는 것을 알게 되면, 그들은 자신이 위약 그룹에 속해 있다는 것을 바로 알게 되고, 연구 전체에 큰 혼란을 초래하게 됩니다.

이러한 현상을 방지하기 위해 많은 HBOT 연구에서는 적응증에 따라 100% 산소로 가압된 환자를 1.5 ATA에서 3.0 ATA(또는 그 이상)의 치료 깊이로, 21%(해수면) 가압 산소를 사용하는 1.3 ATA의 "가짜 치료"와 비교합니다.

때로는 1.1 ATA, 1.2 ATA를 사용하기도 하며, 최근에는 일부 연구에서는 1.3 ATA에서 빠르게 치료를 마친 후 환자를 1.1 ATA로 낮추어 최대한 가짜 치료 효과를 내는 경우도 있습니다.

다른 연구에서는 치료군과 동일한 압력을 사용하지만 질소와 산소의 혼합 비율만 변경하여 가짜군에 동일한 압력으로 주입되는 산소량이 일반적으로 1.3 ATA 정도로 더 약해지도록 합니다.

압력과 생리학
그렇다면 압력이 생리학에 미치는 직접적인 영향은 어떨까요? 압력의 작은 변화조차도 혈관과 세포벽에 직접적인 영향을 미쳐 전단 응력을 유발하고 세포 수준에서 에너지 생성에 직접적으로 기여합니다. 또한 압력은 혈액과 림프의 흐름을 증가시키고 해독에도 도움이 될 가능성이 높습니다.

따라서 1.3 ATA의 산소 농도 21%와 2.0 ATA의 산소 농도 100%를 비교하는 것은 가짜 대 치료 시험이 아닙니다. 오히려 두 가지 용량의 고압 산소 치료를 비교하는 것이 더 적절합니다. 왜냐하면 두 가지 용량 모두 생리학을 변화시키기 때문입니다.

같은 압력(예: 2.0 ATA)을 사용하지만 질소/산소 혼합물을 변경하여 치료/가짜로 만드는 연구의 경우에도 마찬가지입니다. 그들은 압력이 혈액 순환에 미치는 막대한 영향을 잊고 있습니다! 또한 이러한 혼합물에는 질소가 증가하여 정신 상태에 더 큰 변화(질소 마취)를 일으킬 수 있으며, 치료적으로 기여할 수 있는 반응성 질소종의 증가로 이어질 수 있습니다.

HBOT 임상시험에서 RCT 문제를 극복하는 두 가지 방법
HBOT 임상시험에서 RCT와 관련된 이러한 문제는 이 분야의 많은 동료들이 오랫동안 지적해 왔습니다. HBOT 임상시험에서 실제 RCT를 수행하는 방법은 사실상 두 가지뿐입니다. 첫 번째는 환자를 완전히 진정시키고 인공호흡기를 사용하게 하여 치료 여부를 알 수 없도록 하는 것입니다. 이러한 환자들은 스스로 압력을 조절할 수 없기 때문에 귀에 튜브를 삽입하여 압력을 조절합니다.

이 임상시험 설계는 외상 후 신경 중환자실에 입원한 중증 외상성 뇌손상(TBI) 환자를 대상으로 한 연구에서 시행되었습니다. 모든 환자는 압력을 완화하기 위해 뇌에 천공을 하는 등 표준 치료를 받았습니다. HBOT를 받은 환자들은 진정제를 투여받고 인공호흡기를 사용하며 귀에 튜브를 삽입했습니다. 하지만 물론, 그들은 치료가 진행되는 동안 이러한 사실을 인지하지 못했습니다.

삽관과 진정이 필요하지 않은 RCT를 시행하는 다른 방법이 있을 수 있지만, 그럴 경우 귀관은 반드시 필요할 것입니다. 치료군과 가짜군 모두 귀관을 삽입하고, 치료 과정에서 발생하는 압력을 더 이상 느끼지 못하게 되므로 가짜군에서도 압력 변화를 나타내는 "소리"가 챔버 내에서 들리는 한 두 가지 압력 차이가 동일하게 됩니다.

하지만 이 연구 설계는 한 번도 시행된 적이 없는데, 그 이유는 승인된 모든 연구는 소위 기관생명윤리위원회(IRB)의 승인을 받아야 하기 때문입니다. 이는 몇 주 동안 굶기거나 정신병에 걸릴 때까지 잠을 못 자게 하는 등 무리한 행동을 하는 것을 방지하기 때문에 좋은 방법입니다. (네, 두 연구 모두 20세기 중반에 진행되었습니다!)

귀관 삽입의 문제점은 귀관을 삽입한 후 청력이 저하될 가능성이 적다는 것입니다. 성인에게 시술 자체는 진정제 없이 진료실에서 시행할 수 있지만, 경미한 청력 손실이 발생할 수 있다는 점 때문에 중증 외상성 뇌손상(TBI)과 같은 몇 가지 예외적인 상황을 제외하고는 연구 설계 전략으로 적합하지 않았습니다.

안타깝게도, RCT로 설정된 많은 연구, 특히 경증 또는 저압 HBOT가 신경 손상에 도움이 될 수 있는지에 관심이 있는 연구들은 위의 허위 틀을 사용하여 부정적인 결과를 얻었습니다. 즉, "모두가 호전되었다"는 것입니다. 따라서 HBOT의 실제 효과, 즉 HBOT 투여량 시험의 본질을 파악하는 대신 HBOT가 효과가 없음을 보여주는 연구로 해석되었습니다!

이는 군에서 수백만 달러를 들여 진행한 여러 TBI 연구에서도 마찬가지였습니다. 모든 시험에서 연구에 참여한 모든 집단의 상태가 호전되었습니다. 허위 집단(모두 압력을 받거나 순환계에 더 많은 산소를 공급받은 집단)도 상태가 호전되었습니다. 치료 집단 또한 상태가 호전되었습니다. 그러나 호전도 차이가 "통계적으로 유의미"할 만큼 크지 않았기 때문에 군은 외상성 뇌손상(TBI)에 대한 HBOT 사용을 완전히 무시했습니다. 재향군인에게 HBOT를 제공하기 위한 주요 노력이 여전히 진행 중이지만, 이 연구의 오해의 소지가 있는 결과로 인해 이러한 노력은 무산되었습니다.

HBOT RCT의 효과
비신경학적 HBOT 적응증에 있어서 RCT는 아직 완전히 사라지지 않았습니다. 방사선 손상이나 당뇨병성 족부궤양과 같은 RCT는 가짜 치료 깊이와 21% 산소를 비교하는 많은 RCT가 있으며, 2.0 또는 2.4 ATA의 심부압 HBOT와 100% 산소를 비교합니다. 후자는 전자에 비해 엄청난 이점을 제공합니다.

해결책
RCT의 문제점으로 인해 이스라엘을 필두로 한 많은 연구자들이 RCT와 HBOT의 교차 설계 임상시험 개념을 처음 도입했습니다. 이러한 유형의 연구에서는 모든 참가자가 해당 중재를 받지만, 치료 시점만 다릅니다. 각 그룹은 무작위 배정되고 인구통계학적 기준과 해당 치료에 따라 매칭됩니다. 예를 들어, 모든 연구 참여자는 연구 등록 전 6개월에서 3년 사이에 뇌졸중을 경험했습니다. 이후 환자들은 위와 같이 매칭됩니다.

매칭이 완료되면, 동일한 중재를 받지만 다른 시점에 동일한 검사를 받게 됩니다. 이스라엘의 뇌졸중 연구가 좋은 예입니다.

0번째 시점에 모든 사람은 뇌 SPECT 검사를 받습니다(치료 결과 모니터링에 대한 blah 장 참조). 그 후, 첫 번째 치료군(A라고 함)은 2개월 동안 40회의 HBOT 세션을 받습니다. SPECT 검사를 받은 치료군 A는 HBOT 검사를 받지 않습니다.

2개월 후, A군과 B군 모두 다시 SPECT 검사를 받고, 이후 두 군을 교차합니다. B군은 40회의 HBOT 치료를 받습니다.

B군이 40회의 치료를 받은 후, A군과 B군 모두 진행 상황을 평가하기 위해 다시 SPECT 검사를 받습니다. 기본적으로 B군은 위약군에서 치료군으로 전환됩니다.

이러한 교차 시험에서 이스라엘 연구진은 외상성 뇌손상(TBI), 뇌졸중, 섬유근육통, 알츠하이머병 및 기타 여러 질환에서 HBOT의 효과를 입증하는 데 매우 성공적이었습니다.

최근 일부 연구에서는 1.3 ATA에서 빠르게 회복한 후 1.1 ATA로 환자를 낮추어 최대한 불안정하게 만드는 방법을 시도하고 있으며, 중추신경계를 포함한 일부 적응증에서도 상당한 효과를 보였습니다.

결론
자, 여기까지입니다. HBOT를 사용하여 실제 무작위 위약 대조 시험을 실시하는 것은 매우 어렵고, 대부분의 연구에서 사용되는 "가짜 치료"는 실제로는 HBOT 용량을 낮춘 것일 뿐이며, 임상 시험에서 가짜 치료가 기대하는 만큼 불안정하지는 않습니다.

이 연구 설계는 특히 뇌와 중추신경계가 산소와 압력에 더 민감하기 때문에 신경 관련 적응증에서 상당한 어려움을 야기했습니다. 결과적으로, 1.5 ATA 산소 투여군과 1.3 ATA 산소 투여군, 21% 산소 투여군의 차이를 확인하는 것은 매우 어렵습니다. 특히 규모가 매우 작은 연구에서는 더욱 그렇습니다.

그리고 바로 이것이 HBOT 연구의 마지막 한계입니다. 바로 자금입니다. HBOT 임상시험을 수행하는 데는 비용이 많이 들고, 이를 시행할 만한 인센티브도 크지 않습니다. 이유는 간단합니다. 산소나 HBOT 치료법에 대한 특허를 받을 수 없기 때문에 임상시험 종료 후 시장에 출시되어 수십억 달러를 벌어들일 수 있는 약물이나 중재 시술이 없습니다. 신사숙녀 여러분, 우리 의료 시스템의 왜곡된 인센티브가 실제로 작용하고 있습니다!